【18類重點監管危險反應】之四 – 連續流技術在硝化反應中的應用

更新時間：2025-04-18 點擊次數：8847

硝化反應是一類重要的化學反應，在醫藥、農藥和精細化學品行業中都有廣泛的應用。硝化反應通常使用硝酸和硫混酸混酸作為硝化試劑，為兩相反應，需要較好的混合；硝化反應往往放熱量大，所得硝基化合物安全性差。處理不當，會給工業化生產帶來很大的安全隱患

尤其是二硝化反應，反應溫度高，產物不穩定，使用傳統工藝進行生產，風險高。另外，由于溫度高，傳統間歇釜工藝通常需要硝酸大大過量。

而微通道反應器有持液量少，換熱效率高，傳質效率好等特點，能有效解決硝化反應中的傳質，換熱，安全性等問題。

案例1. 2,4-二氯三氟甲苯二硝化微反應連續合成

近，中國石油化工股份有限公司下屬的南化集團研究院，利用微反應器對2,4-二氯-三氟甲苯二硝化反應進行了研究，取得了很好的成果，并成功申請了中國zuanli（CN 106316859 A）。

反應合成的產品是2,4-二氯-3,5-二硝基三氟甲苯，是一種很有用的中間體，常用作醫藥和農藥的合成。傳統的合成方法是以2,4-二氯三氟甲苯為原料，通過混酸硝化而制備。

1.反應方程式

該專li使用98%的硫酸和90-98%的硝酸的混合溶液作為硝化試劑，硫酸和硝酸的摩爾比為3~8之間。硝酸與原料的摩爾比為1~1.3比為之間。反應溫度100~180 ^oC之間。

2.連續化制造示意圖

具體的連續操作如圖2所示：

圖2：連續反應示意圖

實施案例顯示，通過兩個泵分別輸入混酸和2,4-二氯三氟甲苯，模塊1和2是預熱模塊，模塊3~8是反應模塊。控制停留時間為200s，反應溫度150 ^oC，反應轉化率大于97%，二硝含量大于40%。

3. 總結

該硝化反應使用的底物苯環上有一個強吸電子的基團——三氟甲基基團，所以反應速度非常慢，一般要使用發煙硫酸來進行反應，間歇釜需要在80℃下反應96小時。

而本文作者只使用98%的硫酸即可實現；在200 s的停留時間下就可以得到40%的產品，使用微通道反應器可以將停留時間縮短為原來的1/2000。

需要指明的是，傳統間歇釜工藝需要在高溫下攪拌反應4天，對于工藝安全是一個巨大的挑戰，使用微通道反應器之后，該問題迎刃而解了。

4. 參考文獻：CN 106316859 A

案例2. 康寧微通道反應器在二硝化反應中的應用

2019年3月21日響水一家化工廠發生了劇烈爆炸，造成多人死傷。該公司的主要產品是間二苯胺，主要是先通過苯二硝化，再還原得到產品。而此類硝化反應是一類很危險的反應。原因如下：二硝化的反應熱比較大且反應溫度較高，熱量不能及時帶走，極易發生飛溫。二硝物爆炸威力大，一旦引發爆炸，后果嚴重。

另外，很多硝化都是液液非均相反應，在大生產中存在攪拌不均的風險，使得局部過熱，從而引發產物分解，造成反應失控，而微反應器具有非常好的傳質和換熱效果，能有效避免這一點。

康寧AFR技術部門在此類反應中做過很多工作，而且都得到了很好的結果。

氧化雜質降低明顯，在較短的時間內得到很高的選擇性和轉化率；

我們在合成該化合物的過程中，在幾十秒停留時間內，得到了100%的轉化率；

該化合物是合成染料H酸的起始原料，我們在康寧反應器中得到了100%的轉化率，而且有效降低了異構體的含量；

結論：

使用康寧反應器生產二硝類化合物清潔，占地少，自動控制，是現代化的生產方式；
使用康寧反應器*可以解決二硝類化合物合成中的安全問題，而且康寧可以提供成熟的生產解決方案。使得生產無后顧之憂；
使用康寧反應器還可以解決硝化過程中存在的一些選擇性問題，而且在催化劑硫酸的使用上有不同的選擇，也是一種經濟的生產方式

康寧團隊的經驗

做過幾十個硝化反應，包括苯環，雜環，胺類和醇類；
非常清楚哪些硝化可以使用連續流技術；
非常清楚哪些底物有提升選擇性的可能；
非常清楚哪些反應可以降低硫酸的使用量，通過什么方法可以降低硫酸的當量；
歡迎來到咨詢。

案例3. DMS硝化案例

新環保法的設施讓越來越多的化工企業面臨嚴峻的考驗，目前一些化工園區的廢液限排政策，又讓這些企業雪上加霜。如何擺脫目前的困境，減少廢液的排放，把到手的訂單如期交出去，是企業急需解決的問題。

既然排放受限，出路就是對工藝進行創新。在化工過程中減少廢液zui有效的方法就是對該工藝過程進行強化，盡量減少溶劑的使用。微通道反應器具有的傳質和換熱能力，讓過程強化有了可能。微反應器中低持液量的運行，讓反應器具有本征安全的特點。連續化的操作可節省大量的費用，讓產品更具市場競爭力。下面以硝化反應為例來看看釜式反應和康寧AFR應用的結果。

(e) operating cost analysis of performing batch-wise selective nitration and thereaction using Corning® Advanced-Flow™ Reactor technology

從上面的例子不難看出，對于傳統的會產生大量廢液的硝化反應，使用康寧AFR™，各項指標都有了大幅度的減少，尤其是溶劑費用只有原來釜式反應的27%。綠色低碳工藝: 減少排放，提高碳效率

參考文獻：Chemistry Today – vol.32(4) July/August2014

案例4. 諾華案例：硝化反應在釜式和微通道反應器中的比較

連續流工藝在制藥方面有廣泛的應用，具有好的經濟性，安全，穩定等優點。另外，整個流程是自動化控制，有利于數據的追溯，極其符合FDA對于追溯性和品質控制的要求，所以一直受到FDA的極力推薦。

諾華作為世界老牌制藥企業，很早就進入了連續合成這個領域，也一直在加大投資。本文的反應就是諾華實驗室在2011年發表在OP&D雜質上。主要討論了使用微通道反應器進行硝化反應的應用。

1：8-溴-1H-2-喹啉酮硝化反應

8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化的過程當中放熱量很大，達到1374 J/g, DSC顯示是130度下就開始分解，而反應溫度就達到110 度，所以很容易飛溫。而一旦超溫又會到200度就會發生次生分解，終溫度會達到800度而發生爆炸。

圖1. 8-溴-1H-2-喹啉酮釜式硝化條件

表1. 8-溴-1H-2-喹啉酮在硝化反應結果

使用微反應器合成化合物2，選擇性和轉化率都達到了100%。反應溫度易于控制，安全風險降低。另外硝化反應結束在釜式反應器中不能及時淬滅，容易產生雜質。使用微通道反應器采用兩個溫區進行該反應，第1個溫區進行反應，第二個溫區降溫進行淬滅以減少副反應的發生。微通道反應器的混合和換熱能力，對于多相反應和強放熱反應有著釜式反應*的優勢。

2：2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應

2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的硝化反應，使用傳統反應器進行該反應，會有25-30%的酰基化的副產物5，給產品的分離造成困難。且產品品質變化特別大，批與批之間經常變化，導致后處理很麻煩。另外副產物控制很艱難，放大效應特別明顯。

圖2. 2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯的釜式硝化反應工藝

使用微反應器合成這個化合物4，選擇性得到了極大的提升。在傳統釜式反應中很難避免化合物5的生成。而在微通道反應器中，通過分步進料法，讓原料與硝酸直接反應，等反應進行不下去之后，再加入乙酸酐促進反應繼續進行，這樣可以*避免副產物的產生。使用連續流之后，因為控制了副產物5的生成，反應物的后處理變得較易進行，產品品質得到了極大的改善。

反應結果與討論：

對于硝化反應，使用連續流反應器進行化合物制備，優勢明顯：

效率提升：使用微反應器之后極大縮短了反應時間，提升了效率。第1個反應只使用了幾個分鐘就得到了100%的轉化率和100%的選擇性；第二個反應比較復雜，但也只用了2個星期左右進行優化就得到了很好的結果；
轉化率和選擇性得到了很大的變化，第二個反應的雜質在傳統釜式中達到25%~30%，而使用微通道反應器之后副產物消失了，這是巨大的進步；
穩定性：使用連續流之后，所有的化合物制備的品質都很穩定，雜質的種類減少，含量穩定，這對于制藥企業是一個很大的優勢；
安全性：高溫下進行硝化反應，尤其使用乙酸酐作為硝化的催化劑時異常危險。因為乙酸酐與硝酸會產生爆炸性混合物，在傳統釜式中有很大的安全隱患。而在微通道反應器上很容易解決這個問題，一是因為持液量低，另外一點就是停留時間短，爆炸性混合物產生的概率也大幅度降低。

參考文獻：Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 1447`1452

案例5. 2018 康寧反應器技術年會客戶分享。

硝化反應通常是強放熱反應，在反應中會產生具有易爆炸的副產物，因而是一類在化工生產上比較危險的反應。為了解決這個生產難題，目前康寧反應器的一些用戶都在嘗試用微通道反應器去實現這個過程。研究證明，使用微通道反應器可以很好地控制反應，提高反應收率和選擇性。

1.連續流反應條件：